Nació en Back Creek, Virginia, el 7 de Diciembre de 1873. Fue la primera de siete hijos en su familia. A la edad de nueve años su familia se mudó a Nebraska para vivir en el campo, algo que ella inmortalizaría posteriormente en su novela O Pioneers!  y en Mi Antonia novela del año 1918. En ese espacio se sintió libre, y tuvo la libertad justamente que necesitaba de acuerdo a su temperamento, su familia tampoco obstaculizó su infancia donde pudo desarrollar su personalidad no convencional y libremente, libertad que le permitió incluso vestirse y llamarse a sí misma William Cather, en una mascarada (documentada fotográficamente )que comenzó a los 14 años y duró cuatro años. De ese período quedan también rastros de sus cartas apasionadas dirigidas a otra mujer, firmadas también bajo el nombre de William. A finales de su adolescencia decidió cambiar su idea de estudiar medicina para dedicarse a las letras, estudió en la Latin School (1891-92), y en la Universidad de Nebraska (1891-95). En ese entonces publicó una serie de cuentos cortos, además de escribir para el Nebraska State Journal.  Mientras estaba en la universidad conoció y se enamoró de Lousie Pounduna deportista que se convirtió en la primera mujer famosa del estado de Nebraska justamente por haber sido una gran atleta.  Tras finalizar sus estudios se comenzó a trabajar como periodista en Pittsburgh, así como se dedicó a la enseñanza de latín y literatura en el secundario, con el fin de poder sostenerse económicamente a si misma allí vivió con Isabel Mc Clung, quien al parecer fue otro de sus grandes amores, pero no correspondido, en 1915 Isabel se casó. Prosiguió luego en Nueva York donde conoció a Edith Lewis, mujer con la cual viviría durante cuarenta años, allí comenzó a trabajar en una exitosa revista llamada McClure, es así como durante una investigación sobre Mary Baker Eddy conoció a Annie Fields, viuda de un publicista llamado  James T. Fields, y a Sarah Orne Jewett, una escritora cuyos trabajos Willa admiraba. 

En el hogar de Fields, Cather  conoció otra forma de vida, una forma de vivir alternativa entre mujeres que compartían su vida, la misma que ella llevaba junto a Edith Lewis. En ese hogar profundizó además su conexión con el pasado histórico cultural de Norteamérica, así como encontró un apoyo en Orne Jewett, en cuanto esta escritora se preocupó por su futuro literario. A pesar que fue corto el tiempo en que pudieron mantener esta relación amistosa (Jewett fallecería tiempo después), de todos modos su compañía fue un gran aliciente literario para Cather, en tanto llegó incluso a impulsarla a abandonar el periodismo para que encontrara su verdadero destino una vez que madurara. Estos consejos llegaron en un momento en que Cather se sentía agobiada por su trabajo, a la vez que sentía que su vocación literaria quedaba relegada. Apenas poco tiempo después de tomar en serio el consejo de Orne Jewett, y abandonado su trabajo en Mc Clure,  Cather publicó sus dos primeras novelas (con anterioridad sólo había publicado dos libros, uno de poemas y otro de relatos cortos). Así aparecieron Alexander's Bridge (1912) y O Pioneers!. En la dedicatoria del último reconoció y agradeció la influencia de Orne Jewett. En 1922, por su novela World War I, One of Ours, obtuvo el premio Pulitzer, sus novelas tuvieron considerable éxito no sólo entonces sino a lo largo de su vida. Como escritora, es difícil establecerla dentro de una categoría, muchos han pasado desde catalogarla como realista, pasando por romántica, regionalista, modernista, incluso feminista y a la vez misógina, todo dependiendo de la obra y la interpretación de las mismas. Los personajes femeninos de la obra de Cather aparecen en situación marginal, de modo tal que algunos lectores lo han interpretado como un sentimiento de rechazo de todo lo femenino, que indicaría una homofobia y misoginia internalizada, sin embargo otros ven en lo mismo un signo interrogativo sobre lo complejo de las identidades de género que caracterizó a esa época. Nunca escribió abiertamente sobre la homosexualidad, pero varias de sus obras han sido tomadas como clásicos ejemplos de escritura codificada, que se pueden leer como si fueran heterosexuales pero leídos con otra "mirada" para quienes "entienden", dichos textos están llenos de referencias gays y lésbicas. En algún momento Cather, definió como una de las cualidades de la narrativa "la inexplicable presencia de aquello que no se nombra", frase que con el tiempo y a la luz de los estudios da una pista enorme acerca de su sexualidad.